無(wú)定形固體分散體的噴霧干燥（第一部分）

Abhishek Singh, Guy Van den Mooter
Drug Delivery and Disposition, KU Leuven, Leuven, Belgium
摘要
噴霧干燥是一種成熟的制造技術(shù)，可用于制備無(wú)定形固體分散體（ASD），ASD是遞送疏水藥物（PWSD）的有效策略。然而，噴霧干燥過(guò)程固有的復雜性和ASD的特殊性質(zhì)使其成為一個(gè)值得探索的有趣領(lǐng)域。許多不同的處方及工藝因素之間相互作用，共同決定產(chǎn)品最終的質(zhì)量屬性。本文總結了ASD的背景，影響ASD關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的處方及工藝變量、以及下游加工工藝。此外，本文還涵蓋噴霧干燥的其他方面，如儀器、熱力學(xué)、干燥動(dòng)力學(xué)、顆粒形成過(guò)程和放大過(guò)程的挑戰。本文也會(huì )介紹噴霧干燥技術(shù)的最新進(jìn)展，以及未來(lái)的發(fā)展方向。
目錄
1.簡(jiǎn)介
2.無(wú)定型固體分散體
3.噴霧干燥過(guò)程
4.噴霧干燥的熱力學(xué)
4.1干燥動(dòng)力學(xué)
4.2 Mollier圖
5.顆粒形成過(guò)程及其影響因素
5.1上料過(guò)程
5.1.1溶劑系統
5.1.2溶質(zhì)的影響
5.1.3料液穩定性
5.2工藝變量
5.2.1上料速度
5.2.2入口/出口溫度
5.2.3霧化過(guò)程、干燥氣體種類(lèi)及流速
5.2.4霧化設備種類(lèi)
6.噴霧干燥制備的ASD中的載體
6.1聚環(huán)氧乙烷及其衍生物
6.2纖維素衍生物
6.3乙烯基高分子
7.多組分固體分散體
8.制備方法的影響
9.最新進(jìn)展
9.1電噴霧
9.2脈沖燃燒噴霧干燥（PCSD）
10.放大過(guò)程的挑戰
11.噴霧干燥過(guò)程中的質(zhì)量源于設計（QbD）及過(guò)程分析工具（PAT）
12.下游工藝及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)
13.未來(lái)展望
致謝
參考文獻
1. 簡(jiǎn)介
近年來(lái)，制劑科學(xué)家面臨的溶解度挑戰依然嚴峻。許多藥物分子可以歸類(lèi)為生物制藥分類(lèi)系統（BCS）2類(lèi)或4類(lèi)（圖1）[1]。這是一個(gè)難以克服的問(wèn)題，因為這是由多方面因素造成的。在高通量篩選中，使用非水（或混合溶劑）介質(zhì)進(jìn)行篩選和純化常會(huì )獲得更高分子量和親脂性的苗頭化合物[2,3]。對激酶通路、離子通道、核受體和蛋白-蛋白相互作用與對強效和選擇性分子的渴求也使親脂性化合物更受青睞[4,5]。藥物研發(fā)管線(xiàn)中存在許多難溶化合物，其高失敗率和高昂的開(kāi)發(fā)成本，對藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的任何利益相關(guān)方都不利。除了利用化學(xué)修飾提高溶解度的策略外，制劑科學(xué)家負責為這些候選分子提供遞送方案。
圖片
圖1. 生物藥劑分類(lèi)系統和克服溶解度和滲透性挑戰的各種方法。改編自[6,7]。

大多數情況下化合物要到達其作用部位，首先應溶解在胃腸（GI）液中[7]。該過(guò)程的速率由Nernst Brunner方程描述：

上式中dC/dt為藥物溶解速率，s 為溶解面表面積，D為藥物擴散系數，Cs為飽和溶解度，Ct為t時(shí)刻濃度，V為溶解介質(zhì)體積，h為溶解顆粒周?chē)鷶U散層的厚度。藥物的擴散系數和溶出介質(zhì)體積是體內相對固定的參數。因此，增溶策略聚焦于改變溶解度和/或表面積。

無(wú)定型化是一種增溶方法，其中藥物固態(tài)形式從晶體變?yōu)榉蔷B(tài)。這種方法的基本原理可以通過(guò)下面的方程來(lái)理解[9]。

上式中，左邊是晶型至無(wú)定型過(guò)程中的Gibbs自由能變化，R為普適氣體常數，T為絕對溫度（開(kāi)氏溫度），右邊的比值為兩種狀態(tài)的溶解度之比。由方程（2）可知，由于非晶態(tài)具有更高的熱力學(xué)能（見(jiàn)圖2），其理論溶解度比晶態(tài)高。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，在非晶態(tài)下，不需要額外能量來(lái)打破晶格結構，藥物分子通過(guò)分子間相互作用與溶劑分子相互作用而直接溶解。但是非晶態(tài)的較高的熱力學(xué)能量也導致它們傾向于結晶，從而喪失高溶解度的優(yōu)勢。對此，ASD是潛在的解決方案。

圖2. 一種藥物的各種狀態(tài)的熱力學(xué)參數-溫度圖。當晶體藥物被加熱時(shí)，熱能破壞晶體的晶格結構，在熔點(diǎn)（Tm）藥物轉化為液態(tài)。為了產(chǎn)生非晶態(tài)，液體應以足夠快的速度冷卻。這使液體轉變?yōu)檫^(guò)冷液體狀態(tài)，隨后系統在玻璃化轉變溫度（Tg）時(shí)遠離平衡態(tài)。對于某些藥物如伊曲康唑，可觀(guān)察到中間相（碟狀液晶相及向列相）的形成。Tk是考茲曼溫度，考茲曼溫度是一個(gè)假想溫度，在該溫度下過(guò)冷液體的熵與晶體的熵相等。噴霧干燥過(guò)程也類(lèi)似于淬冷，因為液滴轉化為顆粒的時(shí)間極短，在理想情況下不會(huì )發(fā)生結晶。（改編自[10]）
2.無(wú)定型固體分散體（ASD）
無(wú)定型固體分散體（ASD）由分散在非晶態(tài)高分子載體中的藥物分子組成。藥物的穩定是分子間相互作用、高分子的抗塑化作用、結晶過(guò)程的物理障礙（局部粘度）以及藥物化學(xué)勢的降低等因素的綜合結果[11]。高分子載體的作用不僅限于穩定無(wú)定型藥物，還包括提高藥物溶解速率和促進(jìn)吸收。親水載體，如聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），聚（1-乙烯基吡咯烷酮-共醋酸乙烯酯）（PVP VA64）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）水溶性好，同時(shí)促進(jìn)水滲透進(jìn)入固體分散體基質(zhì)。高分子載體在維持體內過(guò)飽和和抑制沉淀方面也起著(zhù)至關(guān)重要的作用，被認為是提高藥物胃腸道溶解度的關(guān)鍵[12]。ASD提高溶解度的其他機理是減小粒徑使表面積增加[13,14]。在理想情況下，即分子分散，可用于溶解的表面積達到最大，因為藥物粒徑幾乎減小到單個(gè)分子。在一些情況下，情況卻并非如此，活性藥物成分（API）在高分子載體中的分布并不均勻，存在藥物富集和高分子富集的區域。藥物和高分子的互混對固體分散體的穩定至關(guān)重要，相分離可以促進(jìn)藥物結晶[15-17]。 因此，應盡力生產(chǎn)可互混的固體分散體，并保護其不受高溫、高濕和機械應力等相分離驅動(dòng)因素的影響[13,18,19]。
無(wú)定形到晶體的轉變是一種熱力學(xué)驅動(dòng)的現象，晶體的自由能較低，因此一定會(huì )在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)發(fā)生（在沒(méi)有外部刺激的情況下，所需要的時(shí)間可能非常長(cháng)）。晶體向非晶態(tài)轉變需要外部能量的輸入。機械作用，如研磨，可以生成非晶形態(tài)[20]。其他制備非晶態(tài)的方法包括在溶劑中溶解或熔化晶體來(lái)破壞晶格結構。在本篇綜述中，重點(diǎn)介紹噴霧干燥。推薦讀者參考Thiry等[21]，Shah等[22]，Crowley和Gryczke[23]和Li等[24]的優(yōu)秀文獻，獲得更多關(guān)于熱熔擠出的信息。
3. 噴霧干燥過(guò)程
噴霧干燥是一種高能耗、可連續生產(chǎn)和可放大的干燥過(guò)程[25,26]。該工藝可以在短時(shí)間內制備納米到微米大小的顆粒，同時(shí)顆粒的粒度分布很窄。本綜述中，噴霧干燥設備可以視為固態(tài)轉化反應器，晶體起始物料轉化為非晶產(chǎn)品。噴霧干燥工藝的首個(gè)專(zhuān)利已有140多年的歷史，該專(zhuān)利中它被描述為一種同時(shí)霧化和干燥液體的工藝。這個(gè)過(guò)程可排干水分，防止破壞性的化學(xué)變化[27]。歷史上，噴霧干燥工藝在食品和化學(xué)工業(yè)中應用廣泛。后來(lái)它迅速擴展到化妝品、織物和電子產(chǎn)品等其他行業(yè)。該技術(shù)在制藥領(lǐng)域的首次嘗試是用于制造純原料藥。從那時(shí)起，它被越來(lái)越多地用于各種特殊應用，如微膠囊、控釋顆粒、復合微粒、納米顆粒和脂質(zhì)體[28]。 
噴霧干燥過(guò)程包括多個(gè)步驟，涉及各個(gè)組件（1-6），如圖3所示。首先，通過(guò)噴嘴（組件1、2和3）將上料溶液/懸浮液泵入干燥室。在從噴嘴尖端噴出時(shí)，液滴被霧化并與干燥流體接觸，干燥流體為干燥室內的熱氣體（通常是空氣）（組件4）。液滴在干燥室內的停留時(shí)間取決于工藝參數和設備尺寸，通常僅持續幾毫秒。在通過(guò)干燥室的過(guò)程中，液滴表面發(fā)生能量-質(zhì)量傳遞。最后，使用旋風(fēng)分離器（組件5）將干燥的物料與干燥介質(zhì)分離，并收集到收集裝置（組件6）中。廢氣通過(guò)HEPA過(guò)濾器（組件7）進(jìn)行過(guò)濾并排出。為了完成上述步驟，可以使用如下所述的各種硬件配置。
圖3. 噴霧干燥裝置示意圖。典型的噴霧干燥系統由多種部件組成。部件的選擇及其運行參數對輸出工藝參數有重要影響。一些影響因素在組件（1-7）下面列出。
上料泵的選擇取決于上料材料的粘度和所使用的霧化器的類(lèi)型[26]。低壓泵適合搭配旋轉霧化器或雙流體噴嘴。壓力噴嘴需要使用高壓泵。有多種霧化器可用，它們使用不同種類(lèi)的輸入能量，以獲得微小液滴[29]。霧化器包括以下種類(lèi)：旋轉，液壓（壓力），氣動(dòng)或超聲波噴嘴。在旋轉霧化器中，離心力使液流分解成小液滴。對旋轉霧化器進(jìn)行改進(jìn)，如直槽或彎槽，可生產(chǎn)不同的顆粒[26,30]。當使用旋轉霧化器時(shí)，應注意使用直徑足夠大的干燥室。物料與干燥室壁的粘附可能是限制其應用于貴重藥物的一個(gè)因素。雙流體或多流體噴嘴利用壓力能量霧化液滴，可用于直徑狹窄的干燥室。在氣動(dòng)噴嘴中，壓縮載氣的動(dòng)能在中心碰撞點(diǎn)轉移到液體表面，形成液滴。超聲波噴嘴使用振動(dòng)能量進(jìn)行霧化，但由于其低通量（<50 ml/min），在工業(yè)中使用仍然受限[31]。超聲波噴嘴的振動(dòng)能量是通過(guò)將高頻電信號應用于壓電傳感器之間的兩個(gè)電極而產(chǎn)生的[29]。振動(dòng)通過(guò)鈦合金噴嘴傳遞和放大。這些不同的噴嘴結合不同的工藝條件可用來(lái)控制顆粒的粒度分布和密度。
霧化液滴在干燥室中遇到干燥空氣，干燥室的高徑比通常為5：1（瘦高型）或2：1（矮胖型）。氣體液滴接觸系統可為同向流、逆向流或混流。其中同向流在制藥工業(yè)中應用最廣泛[32]。霧化裝置所產(chǎn)生的液滴粒度分布決定了在干燥室中所需的停留時(shí)間（即干燥時(shí)間）及干燥后所得顆粒的粒度[33]。氣體流動(dòng)的性質(zhì)（湍流或層流）也將對液滴的停留時(shí)間和最終產(chǎn)品的水分含量產(chǎn)生影響。對于無(wú)定型體系的噴霧干燥，對干燥空氣的溫濕度進(jìn)行嚴格的批間控制特別重要。
干燥后，由于顆粒尺寸相對較小，需使用特定的設備分離并收集顆粒。顆粒收集裝置多安裝在干燥室的底部，可以使用振動(dòng)裝置、機械刷和/或壓縮空氣等收集顆粒[29]。對于實(shí)驗室用噴霧干燥器，有文獻證明藥物-高分子混溶性隨產(chǎn)品收集的位置不同而變化[34]。雖然在大型噴霧干燥機中沒(méi)有這種情形的報告，但這種情況也可能發(fā)生。因此，在使用ASD收集裝置時(shí)應謹慎，因為它可能會(huì )混合具有不同藥物-高分子互混程度的顆粒。此外，施加“應力”的機械刷可能會(huì )導致二元固體分散體相行為的改變[18,19,35,36]。此類(lèi)問(wèn)題可以通過(guò)設計特殊的干燥室來(lái)避免，例如，底部為錐形的干燥室可促進(jìn)顆粒的流動(dòng)。袋式過(guò)濾器和旋風(fēng)分離器廣泛用于分離設備。在制藥工業(yè)中使用的旋風(fēng)分離器是反向流動(dòng)的氣固分離器，離心力促使不同質(zhì)量的兩相分離。離心力是通過(guò)氣固混合物切向進(jìn)入旋風(fēng)分離器而產(chǎn)生的。當氣體在旋流中向下移動(dòng)時(shí)，顆粒受到離心力，因慣性沉積在旋風(fēng)分離器壁上。由于重力和邊界層的運動(dòng)，顆粒進(jìn)一步沉降。最后，氣流撞擊旋風(fēng)分離器底部，氣流方向反轉。隨后氣流通過(guò)反向渦旋通過(guò)旋風(fēng)分離器中心軸運動(dòng)到分離器頂部的氣體出口[37]。
上述所有步驟對干燥效率都有至關(guān)重要的影響，因此可以影響ASD的固態(tài)性能。在噴霧干燥無(wú)定型制劑的CQA控制中，機器配置、工藝和配方變量的相互作用會(huì )使工藝設計和控制過(guò)于復雜。要了解工藝和處方參數對ASD的影響，首先要了解噴霧干燥背后的熱力學(xué)和顆粒形成的機理。
4.噴霧干燥的熱力學(xué)
在噴霧干燥過(guò)程中，時(shí)間空間維度上的傳熱和傳質(zhì)決定了最終產(chǎn)品的特性。霧化的關(guān)鍵作用是增大表面積，在表面發(fā)生熱量和質(zhì)量傳遞。從載氣到液滴表面的熱對流和液滴內部熱傳導都驅動(dòng)了傳熱和傳質(zhì)。
4.1干燥動(dòng)力學(xué)
最初，霧化進(jìn)料溶液/懸浮液的傳質(zhì)與純溶劑液滴的傳質(zhì)相似[38,39]。在“恒定干燥速率期”（圖4） 蒸汽從表面未結合的溶劑轉移到載氣。溶劑向液滴/固體顆粒表面的遷移是通過(guò)分子擴散從液滴中心區域的高濃度到表面的低濃度，液滴內的水分對流，固體內的水分蒸發(fā)和隨后氣體從固體中進(jìn)行擴散和/或對流和毛細流動(dòng)[40]。一旦達到臨界含水量，就開(kāi)始“下降速率期”。從恒定干燥速率期到下降速率期，液滴溫度從接近熱力學(xué)濕球溫度上升至干球溫度。因此，在最初干燥期，液滴及其內容物不受高溫的影響。在恒定干燥速率期，溶劑蒸發(fā)速率受液滴傳熱的影響。因此載氣濕度的增加，會(huì )減緩顆粒形成的速度。隨著(zhù)越來(lái)越多的溶劑蒸發(fā)，液滴中固體含量決定了液滴蒸發(fā)到氣體介質(zhì)中的速率。干燥速率下降的原因是液滴粘度在干燥室中逐漸增加。在某一時(shí)間點(diǎn)，液滴表面凝固，阻礙溶劑從液滴逸出。從液滴中溶解藥物的非晶化的角度看，干燥速率是決定物質(zhì)是否完全結晶的關(guān)鍵因素，尤其是藥物為較差的玻璃態(tài)形成體時(shí)。此外，干燥顆粒暴露在干球溫度下的時(shí)間對于易受高溫影響的無(wú)定型的穩定性至關(guān)重要。因此，應充分理解并控制無(wú)定型產(chǎn)品的干燥動(dòng)力學(xué)。
圖4. 在干燥介質(zhì)中液滴的干燥過(guò)程示意圖。與熱空氣接觸后，液滴在短時(shí)間內吸熱，升溫到熱空氣的濕球溫度。此時(shí)，假定液滴以恒定的蒸發(fā)速率（κ）干燥，液滴直徑（以及表面積）在時(shí)間t從最初的d0到d（t）呈線(xiàn)性下降。在干燥過(guò)程中，液滴的粘度增加，溶劑含量減少，液滴進(jìn)一步凝固。達到臨界水分含量后，蒸發(fā)速率下降，液滴溫度升高至熱空氣的干球溫度。特征液滴干燥時(shí)間τD由d0的平方與蒸發(fā)速率κ的比值表示。干燥曲線(xiàn)受溶質(zhì)性質(zhì)和工藝參數的影響。在液滴干燥過(guò)程中，溶質(zhì)從高濃度的液滴外部向液滴內部移動(dòng)，溶劑向液滴外部移動(dòng)。噴霧干燥能夠制得各種形態(tài)的粒子，可用一個(gè)無(wú)量綱的量來(lái)估計顆粒形狀。固體組分i的Peclet數（Pei）是蒸發(fā)速率κ與擴散系數（Di）的比值。當Pei<1時(shí)，可能形成固體顆粒，而當Pei>1時(shí)，可能形成空心球體或酒窩/褶皺顆粒。固體的表面富集指數（Ei）是表面濃度（Cs,i）與液滴中平均濃度（Cm,i）的比值，其與Peclet數和參數βi有關(guān)。改編自[28,41]。
4.2 Mollier 圖
從液滴中去除溶劑時(shí)，應考慮以下幾個(gè)方面：：干燥溫度、液滴表面周?chē)諝獾臐穸群退俣?。溶劑蒸發(fā)的熱力學(xué)驅動(dòng)力源自被干燥液滴與載氣相之間化學(xué)勢/溶劑活度的差異[40]。
以干燥一滴純水為例，其干燥速率為：
上式中，是純水的蒸汽壓，是氣相中的水分壓。氣相中的水活度（）可由方程（4）與水分壓（pw）與相對濕度（RH）建立聯(lián)系。
固體中的水活度（）可定義為：
此處，是混合物中水的蒸汽分壓。水將持續蒸發(fā)，直到建立如下熱力學(xué)平衡：
上式中，是固相中的水活度，是汽相中的水活度。
雖然載氣的干燥能力會(huì )隨著(zhù)其溫度的升高而增加，但考慮到產(chǎn)品降解和操作人員的安全，應進(jìn)行升溫限制。此外，干燥是個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，這意味著(zhù)干燥室內載氣的溫度和濕度一直在變化。這就需要有效地控制濕度，濕度控制對高效的干燥過(guò)程至關(guān)重要。Mollier圖是一種描述空氣中熱量和水蒸氣之間關(guān)系的工具。如圖5所示，濕度（橫坐標）和溫度（縱坐標）可用于描述等焓線(xiàn)（從左上到右下斜向傾斜的線(xiàn)）。給定條件下，通過(guò) Mollier圖可以得到干燥過(guò)程中干球溫度、濕球溫度、露點(diǎn)、溶劑得失和熱交換量。該圖中的信息可用于判斷干燥器在一定液滴/固體顆粒溫度及進(jìn)風(fēng)參數情況下的干燥能力[39]。這些信息對易受高溫和水分/溶劑影響的ASD非常重要。噴霧干燥制備ASD存在內部的矛盾，一方面ASD需要低殘留溶劑含量，另一方面ASD又要避免產(chǎn)品暴露在高溫下。需要注意干燥介質(zhì)應有足夠的干燥能力，使產(chǎn)品殘留溶劑較少的同時(shí)出口溫度不能太高。Mollier圖有助于建立良好平衡。圖6 是一個(gè)簡(jiǎn)單的Molier圖應用實(shí)例。
圖5.（左圖）Mollier圖。注意，圖中紅線(xiàn)表示等溫線(xiàn)（不完全水平），綠色折線(xiàn)表示等焓線(xiàn)（斜線(xiàn)）。藍色豎線(xiàn)表示等絕對濕度線(xiàn)，黑色曲線(xiàn)表示等相對濕度線(xiàn)。絕對濕度是每千克空氣中水蒸氣的重量（g/kg）。相對濕度是實(shí)際水蒸氣量與飽和水蒸氣量的比值。潮濕空氣的性質(zhì)會(huì )受到壓力的影響，因此，每個(gè)氣壓有對應的mollier圖。改編自[40]。
圖6.（右圖）Mollier圖應用實(shí)例。液體霧化進(jìn)入干燥室，假設載氣的溫度為T(mén)1和濕度為H1（極低）。T1稱(chēng)為干球溫度。由于水是在沒(méi)有任何熱量供應的情況下加入的，液滴干燥過(guò)程將沿著(zhù)等焓線(xiàn)（粗的綠色折線(xiàn)）移動(dòng)。由于液體蒸發(fā)，載氣溫度下降到T2，濕度上升到H2。干燥氣體不能無(wú)限地吸收水分，水分蒸發(fā)造成載氣蒸汽壓上升的極限是該溫度的飽和分壓。達到飽和時(shí)，溫度T3稱(chēng)為熱力學(xué)濕球溫度或絕熱飽和溫度。注意，濕球溫度與于絕熱飽和溫度不同。
5. 顆粒形成過(guò)程及其影響因素
光滑的球形顆粒只是噴霧干燥可能形成的眾多顆粒類(lèi)型中的一種。毫秒尺度的液滴到顆粒轉換充滿(mǎn)了競爭性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，這些都會(huì )影響顆粒的最終形態(tài)。術(shù)語(yǔ)“顆粒形態(tài)”所包含的顆粒屬性包括尺寸、形狀、結構和表面特性。經(jīng)驗背后的理論框架基于描述工藝參數、材料特性和產(chǎn)品屬性之間聯(lián)系的一系列方程。
一般認為顆粒形成過(guò)程包括三個(gè)階段（圖7）。在第一階段開(kāi)始之前，液滴被快速加熱，同時(shí)沒(méi)有重量變化[42]。在第一階段中，溶劑開(kāi)始蒸發(fā)，使液滴表面后退[43，44]。因此，在表面存在溶質(zhì)濃度升高。液滴表面和核心之間的濃度梯度也驅使溶質(zhì)從表面向內移動(dòng)[45]。盡管如此，在第二階段溶質(zhì)擴散通常不能與液滴直徑的減小、顆粒外殼的形成同步發(fā)生。溶劑從表面繼續蒸發(fā)，并進(jìn)一步從液滴內部蒸發(fā)[42]。液滴表面富集使外殼變厚，從而抑制傳質(zhì)過(guò)程。在這個(gè)階段，傳遞到液滴的熱量將會(huì )提高顆粒溫度。最后，所得干燥物質(zhì)可視為干燥的非蒸發(fā)固體球狀顆粒。顆粒的水分含量降至平衡水分（最低水平），此時(shí)無(wú)法通過(guò)干燥完全去除水分[43]。由于在某一階段外殼阻止溶劑蒸發(fā)，所以在顆粒內部存在內部壓力。根據顆粒外殼的強度、厚度和內部壓力，它可能會(huì )爆炸、膨脹或破裂[46]。最后在第三階段，液滴經(jīng)歷了明顯的干燥，但沒(méi)有質(zhì)量變化。
多個(gè)噴霧干燥的工藝變量顯著(zhù)影響顆粒的形成過(guò)程[47]，包括入口溫度、進(jìn)料速率、干燥氣體流速和霧化參數。進(jìn)料溶液的變量，如料液濃度、料液的溶液動(dòng)力學(xué)和藥物/高分子比例，也會(huì )顯著(zhù)影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性。由于工藝變量和進(jìn)料溶液變量在宏觀(guān)水平和分子水平上決定了噴霧干燥產(chǎn)品的最終性質(zhì)，因此它們將被一起討論。其中重要的參數包括蒸汽壓、蒸發(fā)速率、干燥時(shí)間、液滴尺寸/分布、結晶速率、成膜速率、傳熱/傳質(zhì)和出口溫度。在顆粒/整體水平上，受影響的質(zhì)量屬性是粒度、顆粒形狀、表面光滑度和斷裂強度。它們也影響粉體的堆密度、可壓性和流動(dòng)性?？紤]到無(wú)定形體系穩定性，它們還影響分子水平的性質(zhì)，包括組分的混溶性和弛豫行為。
圖7. 液滴到顆粒的轉變和蒸發(fā)速率的影響。當顆粒暴露在干燥氣體中時(shí)，液滴核心溫度增加，液滴到干燥顆粒的轉變分三個(gè)階段。液滴溶劑含量也降低到某一最低水平。液滴蒸發(fā)速率可以決定顆粒的最終形態(tài)。蒸發(fā)速率緩慢使顆粒密度增大。慢速揮發(fā)為溶質(zhì)粒子的遷移并接近提供充足的時(shí)間。較強的藥物-高分子相互作用使藥物分子間更緊密，形成均相固體分散體。弱的藥物-高分子相互作用會(huì )導致相分離和藥物結晶?？焖僬舭l(fā)會(huì )導致液滴表面形成一層外殼，并產(chǎn)生密度較低的顆粒。根據外殼和顆粒內部的滲透性，可以獲得多孔或中空的顆粒。改編自[47,48]。
5.1 上料過(guò)程
上料參數是成功噴霧干燥的重要影響因素。用于制備ASD的噴霧干燥進(jìn)料通常包含三種重要組分：純API、載體高分子和其他添加劑以及溶劑。在一定條件下，這種多組分系統可以用斯托克斯-愛(ài)因斯坦方程[49]描述。
上式中，D是擴散系數，KB是玻爾茲曼常數（1.38×10-23m2 kg s2 K-1），T是絕對溫度，η是溶液的粘度，r是球體半徑。下面，我們討論噴霧干燥進(jìn)料的各個(gè)方面。
5.1.1 溶劑系統
由單獨或組合的各種溶劑來(lái)制備進(jìn)料溶液。它們包括水、醇類(lèi)（甲醇、乙醇或異丙醇）和其它有機溶劑，如二氯甲烷（DCM）、丙酮、甲基乙基酮、二惡烷、四氫呋喃（THF）、乙酸乙酯、氯仿和乙腈。其中，DCM是最常用的系統，盡管它有潛在的毒性[47]。根據ICH殘留溶劑協(xié)調三方指南Q3C（R5），DCM屬于2類(lèi)溶劑，濃度限值為600 ppm[50]。DCM的優(yōu)點(diǎn)包括：低沸點(diǎn)（39.8℃）、高揮發(fā)性以及對各種藥物和高分子的優(yōu)異溶解能力。原料在溶劑中的溶解度對獲得分子級別分散的固體分散體至關(guān)重要。由于快速干燥導致的高粘度，共混物中的不完全溶解、沉淀或不均勻混合可能會(huì )引發(fā)問(wèn)題，并最終在固體分散體中產(chǎn)生不均勻的組分分布。一些固體分散體載體是親水的，并且不完全溶于有機溶劑。通常，采用乙醇-DCM[51]、乙醇-水[52]和丙酮-甲醇[53]等混合溶劑可解決這個(gè)問(wèn)題。例如，使用水-乙醇-DCM混合溶劑（它們對原輔料溶解度不同）溶解伊曲康唑和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（Kollicoat IR ），噴干后獲得ASD[54]?；旌先芙獬煞旨氨壤倪x擇非常重要，因為一些組合可能改變顆粒形態(tài)并減少藥物釋放[55]。當比較使用DCM-丙酮，甲醇-丙酮和DCM-甲醇作為混合溶劑時(shí)，發(fā)現萘普生PVP固體分散體在后面的混合溶劑中具有更好的混溶性[56]。該研究表明，與使用良溶劑混合溶劑相比，從溶劑/反溶劑混合溶劑中噴霧干燥得到的固體分散體具有更高的藥物-聚合物混溶性、更低的結晶度和更高的物理穩定性。
藥物、高分子和溶劑的擴散會(huì )影響顆粒內組分分布。顆粒的表面富集由方程（8）描述[41,57]。
上式中，Ei是組分i相對于其在液滴中的平均濃度的表面濃度，Cs,i是表面濃度，Cm,i是組分i的平均濃度，β是概況函數。方程中需要注意的是皮克里特數（Pei），其與蒸發(fā)速率（K）和液相中組分i的擴散系數（Di）之比有關(guān)，如方程（9）所示。                 
方程（8）和（9）表明最終的表面富集和顆粒形態(tài)溶劑蒸發(fā)速率和擴散速率的相互作用的結果。如果溶質(zhì)的擴散速率大于液滴表面后退速率（Pei< 1），溶質(zhì)可以快速移動(dòng)以平衡液滴中的濃度梯度，形成均勻的組分分布和固體顆粒。在溶質(zhì)擴散緩慢的情況下，液滴表面后退相對較快（Pei>1 ），此時(shí)會(huì )產(chǎn)生明顯的表面富集。蒸發(fā)速率可以隨溶劑的選擇而變化，而最終固體分散體顆粒組分的形態(tài)和分布也是如此。此外，還需要考慮溶劑和溶質(zhì)的擴散過(guò)程、溶解度和組分的表面活度[58]。

研究相對較少但卻重要的一點(diǎn)是藥物/高分子的溶液狀態(tài)對固體分散體最終產(chǎn)品特性的影響。根據其與溶劑的相互作用，高分子可以以不同的構象存在（伸展或緊湊）[59]。為了形成氫鍵，分子應該以特定的有利構象排列。溶液中高分子的構象影響其與藥物的相互作用程度。在快速?lài)婌F干燥過(guò)程中，這些溶液狀態(tài)的相互作用將轉化為固體狀態(tài)。已知羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（HPMC-AS）在溶液狀態(tài)下形成的納米聚集體對維持其過(guò)飽和非常重要[60]。

Al-Obaidi等人研究了在保持藥物和聚合物的相對比例不變情況下，不同溶劑的影響[59]。當從丙酮-水中噴霧干燥時(shí)，灰黃霉素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚[N-（2-羥丙基）甲基丙烯酸酯]（PHPMA）的三元固體分散體比從丙酮-甲醇混合物中噴霧干燥時(shí)更穩定。這是由于溶液狀態(tài)的PHPMA-PVP相互作用較強，導致在丙酮-甲醇中灰黃霉素-PHPMA相互作用（用于穩定API）較弱。該研究建立了進(jìn)料溶液中高分子的種類(lèi)及其在溶液中的狀態(tài)與噴霧干燥顆粒的結構和性能之間的聯(lián)系[61]。N，N-二甲基丙烯酰胺（DMA）與聚（乙烯-丙烯共聚物）（PEP）形成的的兩親性二嵌段共聚物（PEP-PDMA）可以在溶液中形成組裝體。有趣的是，PEP嵌段在形成獨特的膠束組裝體中至關(guān)重要。當用親水高分子，聚（N，N，-二甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酰胺吡喃葡萄糖）[P（DMA-grad-MAG）]和聚二甲基丙烯酰胺（PDMA）噴霧干燥時(shí)，普羅布考和苯妥英獲得了良好的溶出行為。但是載藥量超過(guò)10%時(shí)不會(huì )釋放藥物。當用PEP-PDMA噴霧干燥相同的藥物時(shí)，即使載藥量高達50%，溶出度也顯著(zhù)提高。重要的是，只有當使用甲醇噴霧干燥時(shí)，PEP-PDMA系統才能獲得溶出優(yōu)勢，甲醇作為親水性PDMA嵌段的選擇性溶劑，可促進(jìn)膠束的形成。非選擇性溶劑系統（THF：甲醇（15：2,v/v））制備的固體分散體，并沒(méi)有這樣的溶出優(yōu)勢。

5.1.2 溶質(zhì)的影響

溶劑蒸發(fā)是耗能過(guò)程。添加溶質(zhì)的一個(gè)顯然的結果是熱效率隨著(zhù)固體含量的增加而增加，因為需要蒸發(fā)的溶劑變少[39]。溶質(zhì)同樣重要，因為許多進(jìn)料溶液屬性，如粘度、pH值、蒸發(fā)速率，都取決于進(jìn)料中的溶質(zhì)及其濃度。添加溶質(zhì)也會(huì )影響溶劑的物理性質(zhì)，如蒸氣壓、沸點(diǎn)和冰點(diǎn)[62]。由于溶質(zhì)的存在，進(jìn)料溶液中溶劑蒸汽壓降低（熵驅動(dòng)）。這種依數性現象受到藥物和高分子的影響。與蒸發(fā)速率直接相關(guān)的溶劑的沸點(diǎn)會(huì )因溶質(zhì)加入而升高。由圖4可知，通過(guò)調節蒸發(fā)速率、選擇溶質(zhì)及其濃度，可以影響干燥過(guò)程和顆粒形態(tài)。已有研究證實(shí)，在甲醇、DCM和丙酮的混合溶劑中加入PVP后，由于溶劑與PVP的相互作用，與純混合溶劑相比，進(jìn)料溶液蒸發(fā)速率表現出PVP濃度依賴(lài)性[56，63]。這種濃度變化也反映在最終顆粒的振實(shí)密度、形態(tài)和弛豫行為中。濃縮料液的霧化會(huì )產(chǎn)生大直徑液滴，從而導致更粗的顆粒尺寸和更高的顆粒密度[59，64]。有趣的是，Littringer等人發(fā)現，在高霧化器轉速下，進(jìn)料濃度對液滴尺寸的影響較小[65]。這也是各種工藝參數之間可能存在復雜相互作用的一個(gè)例子（本例是進(jìn)料濃度和霧化器轉速）。改變工藝參數引起的變化不僅限于宏觀(guān)水平，還反映在分子水平。進(jìn)料濃度的變化會(huì )導致噴霧干燥乳糖中無(wú)定形物含量的變化[66]。Al-Obaidi等人的研究表明，與灰黃霉素-PHPMA-PVP分散系統中密度較小的顆粒相比，使用高固含量獲得密度較大的顆粒的弛豫更快，即更高的熱力學(xué)不穩定性[59]。由于溶液狀態(tài)下聚合物構象的濃度依賴(lài)性變化[56]，和可能形成藥物多聚體或縮聚[67]，進(jìn)料濃度變化導致的固態(tài)變化令人困惑，但并非完全無(wú)法解釋。

除了藥物和高分子之外，第三組分的加入可以改變產(chǎn)品特性?？R西平-Gelucire 50/13固體分散體的產(chǎn)率、流動(dòng)性、平均粒徑和水分含量受到添加的膠體二氧化硅（Aerosil 200）的顯著(zhù)影響[68]。表面活性成分在空氣-溶劑界面的優(yōu)先吸附可以在噴霧干燥過(guò)程中保留下來(lái)[69]。少量表面活性劑可以通過(guò)改善潤濕和膠束增溶來(lái)提高表觀(guān)溶解度和改善溶出過(guò)程。但是添加更大量的表面活性劑并不能保證改善溶解性，因為超細顆?？赡軙?huì )溶解，使顆粒分布變化或結晶[70]。

5.1.3 料液穩定性

同一溶液中的各溶質(zhì)可能會(huì )不相容。例如，奧美拉唑對酸敏感，在酸性Eudragit-L100高分子溶液中10分鐘內降解[71]。在噴霧干燥之前，注意不要混合這些不相容的原料組分。根據所得溶液粘度或溶劑溶解能力確定溶劑中的API的量。通常，API含量應不超過(guò)相關(guān)溫度范圍內平衡溶解度的80%。ASD制備中使用10-20%（w/v）的料液濃度通常不會(huì )發(fā)生沉淀[72]。此外，溶劑選擇的最重要標準之一是增溶能力，意味著(zhù)沉淀和/或沉降問(wèn)題不會(huì )發(fā)生，尤其在在實(shí)驗室小試時(shí)。在放大階段，當料液體積較大且過(guò)程較長(cháng)時(shí)，料液穩定性更加重要，應確保各組分在溶劑中分散良好。據報道，芳基乙酸類(lèi)非甾體抗炎藥在水溶液和非水溶液中具有立體振蕩行為[73]。由于立體選擇性藥物-高分子相互作用與固體分散體相關(guān)，因此料液中的這種相互作用變化可能會(huì )轉化為固體產(chǎn)品的差異[74，75]。也可以加熱料液來(lái)增加料液濃度[76]、溶解組分[77]或促進(jìn)藥物-高分子相互作用[78]。注意在整個(gè)過(guò)程中保持料液的溫度均勻，當心易燃/爆溶劑。

5.2 工藝變量

各種噴霧干燥變量，如進(jìn)料流速、入口和出口溫度、干燥和霧化氣體類(lèi)型和流速以及霧化噴嘴類(lèi)型，均影響噴霧干燥ASD的CQA。例如，工藝參數的改變可以改變噴霧干燥材料的結晶度，從而影響孔隙率、流動(dòng)性、吸附特性、溶解度、溶解速率和生物利用度[79]。在下面的小節中，將詳細介紹工藝變量的影響。注意各種參數之間及它們對噴霧干燥所得顆粒的影響之間存在著(zhù)復雜的相互作用。如果有兩個(gè)相互作用的因素，那么一個(gè)因素在目標值上的影響取決于另一個(gè)因素的賦值。也可能存在多因素交互作用。例如，顆粒尺寸是料液濃度、液滴尺寸、干燥空氣溫度和進(jìn)料速度的相互作用結果[65]。

5.2.1 上料速度

上料的注入速度會(huì )影響液滴的大小、分布和速度[72]。上料速度對出口溫度和干燥時(shí)間的影響與ASD穩定性相關(guān)。從熱力學(xué)上講，料液注入可被視為對特定干燥氣體的傳質(zhì)過(guò)程，這將對出口溫度產(chǎn)生直接影響。隨著(zhù)上料速度的增加，出口溫度降低。進(jìn)料速度也決定了顆粒暴露在高溫下的持續時(shí)間。這在非連續作業(yè)的實(shí)驗室規模的設備中尤其明顯。上料速度會(huì )影響顆粒表面形貌[65]。上料流速的增加會(huì )使青蒿素-麥芽糊精微粒的粒度和結晶度下降[80]。較小的液滴是為破碎液滴提供較高能量的結果。上料流速和壓力的增加也會(huì )使熔化熱的降低[81]。

5.2.2 入口/出口溫度

入口/出口溫度直接影響噴霧干燥液滴的傳熱和傳質(zhì)現象。當干燥溫度從低于溶劑沸點(diǎn)變?yōu)楦哂谌軇┓悬c(diǎn)時(shí)，質(zhì)量和熱量傳遞不再分別保持純對流擴散和對流傳導[82]。由于較高的溫度，在液滴內部產(chǎn)生的溫度和濕度梯度會(huì )影響顆粒形成過(guò)程[64]。這會(huì )影響干燥顆粒的形態(tài)。溫度變化產(chǎn)生不同的顆粒形狀和表面特性，如顆粒粗糙度[65，83]。更高的入口溫度使顆粒直徑增加[80]。由于入口溫度高，液滴表面可能會(huì )起皮，使溶劑截留。溶劑蒸發(fā)會(huì )破壞這層起皮。在較高的入口溫度下增加的團聚也可能使顆粒尺寸增加。更高的干燥溫度導致更快的干燥，因為更多的熱傳遞到干燥液滴中[68]。這對液滴的干燥過(guò)程有兩個(gè)影響。從固態(tài)角度來(lái)看（圖2），對于玻璃形成材料，更快的干燥（/冷卻）速率使平衡流體狀態(tài)向非平衡固態(tài)的轉化加速。換句話(huà)說(shuō)，溶解固體的無(wú)序分子構型在較高溫度下被干燥而保留（凍結），提高了產(chǎn)物的Tg。較慢的干燥（/冷卻）速率使無(wú)定形固體的延遲凍結，從而降低產(chǎn)物的Tg。從工藝角度來(lái)看，潮濕顆粒撞擊干燥室壁的可能性降低，從而提高產(chǎn)率[68]。

當液滴被干燥時(shí)，噴霧干燥器內的材料結晶可能發(fā)生在液相中（溶質(zhì)濃度增加到溶解度極限以上），或者發(fā)生在固體無(wú)定形相中[79]。固態(tài)結晶速率取決于顆粒溫度與其玻璃化轉變溫度（Tg）之間的差異。溶劑蒸發(fā)速率是降低成核程度的關(guān)鍵因素[53]。更高的溶劑蒸發(fā)速率意味著(zhù)單位時(shí)間向液滴中的溶質(zhì)分子傳遞的熱能增加。因此，溶質(zhì)分子在液滴內經(jīng)歷劇烈的分子運動(dòng)和更快的擴散。這可以抑制三維晶體網(wǎng)絡(luò )的形成。但是對于其他材料，入口溫度和噴霧干燥產(chǎn)品的結晶度之間的關(guān)系沒(méi)有相同的趨勢。提高入口溫度（134-210°C）可提高噴霧干燥乳糖的結晶度[84]。在較低入口溫度下噴霧干燥的呋塞米有較低的Tg（44℃），而較高入口溫度有較高的Tg（54℃）[85]。分子間的相互作用也受入口溫度的影響。隨著(zhù)溫度的升高，分子之間從完全沒(méi)有分子間相互作用變?yōu)榇嬖诜肿娱g相互作用。這進(jìn)一步解釋為在較高溫度下制備的無(wú)定形的物理穩定性增加。與之對應，噴霧干燥的熊去氧膽酸結晶度隨著(zhù)噴霧干燥入口溫度（60-200°C）的升高而降低[86]。在較高溫度下制備的樣品保留更多的水分。對于噴霧干燥的青蒿素-麥芽糊精微粒，也存在類(lèi)似的結晶度隨入口空氣溫度的變化[80]。不僅在固態(tài)差異明顯的噴霧干燥產(chǎn)品表面，甚至在相似的噴霧干燥產(chǎn)品表面，不同分子取向也會(huì )產(chǎn)生物理穩定性的差異。入口溫度為40°C和100°C制備的無(wú)定形頭孢托侖匹酯具有相似的Tg[87]。然而，只有在40°C下制備的樣品在60°C和81% RH下儲存時(shí)出現結晶。相似的干燥無(wú)定形物質(zhì)的物理穩定性差異源于不同表面性質(zhì)。Paudel等人研究了噴霧干燥溫度對萘普生-PVP K25固體分散體的影響，發(fā)現較高的入口溫度導致固體分散體中無(wú)定形相分離，但其物理穩定性很好[88]。更高的干燥溫度導致乳糖的Tg、結晶溫度增加，分子流動(dòng)性降低[64]。必須優(yōu)化入口溫度，在保證溶劑充分蒸發(fā)的同時(shí)避免產(chǎn)品降解。極高的入口溫度會(huì )導致噴嘴出口處發(fā)生干燥，從而堵塞霧化裝置。

如上所述，材料的結晶也會(huì )發(fā)生于固相。因此，干燥材料在干燥室出口和旋風(fēng)分離器中的暴露溫度對產(chǎn)品產(chǎn)量、避免粘壁和物理穩定性非常重要。出口溫度是溶液進(jìn)料速度、進(jìn)料濃度、干燥氣體流速和干燥氣體入口溫度的函數[89]。對ASD，出口溫度是一個(gè)非常關(guān)鍵的因素。如果顆粒溫度與其Tg之間的差異增加，固相結晶速率也增加，尤其是當溫度差異大于30 K時(shí)（顆粒溫度高于Tg）[79]。出口溫度應不高于產(chǎn)品Tg。由于產(chǎn)品粘在器壁上，噴霧干燥的卡馬西平-PVP VA37的產(chǎn)率較低，僅為2.4% w/w[90]。粘壁是噴霧干燥無(wú)定形產(chǎn)品可能面臨的一個(gè)重要問(wèn)題，會(huì )導致產(chǎn)率降低[29，91]?？朔@個(gè)問(wèn)題的一個(gè)方法是添加高Tg干燥助劑，如膠體二氧化硅[92]。

出口溫度的變化不會(huì )影響顆粒尺寸[93]。青蒿素-麥芽糊精微粒的顆粒形態(tài)不會(huì )隨著(zhù)出口溫度的變化而變化[80]，但噴霧干燥的甘露醇會(huì )發(fā)生變化[93]。重要的是，材料的結晶度可以通過(guò)改變出口溫度來(lái)調節。當出口溫度在90°C至157°C之間變化時(shí)，通過(guò)改變旋風(fēng)分離器的絕熱程度，增加出口溫度，提高乳糖結晶度，降低產(chǎn)率（0.16%，較低溫度下為47%）[94]。出口溫度也會(huì )影響殘留溶劑含量。對于噴霧干燥的ASD，殘留溶劑很常見(jiàn)（不要期待完全除去）。即使游離溶劑被除去，也會(huì )存在結合的溶劑，并且他們會(huì )發(fā)生塑化作用。因此，藥物和/或賦形劑在溶劑存在下的穩定性也很值得研究。在液滴形成過(guò)程中，成膜高分子在幾毫秒內迅速形成顆粒表皮，導致溶劑滯留于內[57]。由于固體基質(zhì)中溶劑分子的動(dòng)力學(xué)截留，隨著(zhù)顆粒形成的進(jìn)行，溶劑的去除變得越來(lái)越困難。因此，ASD有必要進(jìn)行二次干燥，以去除殘留的溶劑[95]。二次干燥溫度應該足以除去溶劑，且不會(huì )對固體分散體的穩定性產(chǎn)生不利影響。

5.2.3 霧化過(guò)程、干燥氣體種類(lèi)及流速

霧化和干燥氣體的選擇在噴霧干燥過(guò)程中至關(guān)重要。霧化氣體可能會(huì )影響液滴尺寸、數量密度和速度，最終影響終產(chǎn)品[96，97]。各種霧化氣體如空氣、N2、氬氣和二氧化碳具有不同的物理性質(zhì)，這些性質(zhì)對霧化過(guò)程很重要。霧化氣體的性質(zhì)，如密度和比熱容，對霧化過(guò)程至關(guān)重要。例如，為了獲得更小的液滴尺寸和更高的液滴速度，應該使用更輕的氣體。N2霧化氣體（密度1.1233kg m-3）產(chǎn)生的顆粒比二氧化碳霧化氣體（密度1.7730kg m-3）產(chǎn)生的顆粒小[96，98]。這些顆粒也具有不同的形態(tài)。由于顆粒尺寸和/或形狀的變化以及結晶度的變化，被不同氣體霧化和干燥的產(chǎn)品的吸附行為也不同。

當選擇氣體作為干燥介質(zhì)時(shí)，傳熱和傳質(zhì)成為一個(gè)重要因素。干燥氣體的質(zhì)量流量、比熱和溫差決定了蒸發(fā)過(guò)程中的能量損失[95]。二氧化碳的傳熱和傳質(zhì)效果比空氣和N2更好[99]。為了避免產(chǎn)品氧化，可以通過(guò)使用N2作為干燥氣體來(lái)獲得惰性氣氛[89]。此外，使用不同干燥氣體最終產(chǎn)率也有很大差異。與使用空氣作為干燥介質(zhì)時(shí)的70%產(chǎn)率相比，閉環(huán)干燥介質(zhì)如N2和CO2氣體制備乳糖粉末的產(chǎn)率較低，僅為40%，這是因為后者的絕對濕度較低[98]。干燥氣體如CO2可作為增塑劑進(jìn)而潛在地改變固態(tài)行為。增塑作用取決于氣體在高分子中的溶解度，不同氣體的溶解度不同。與空氣和CO2相比，當使用N2作為干燥氣體時(shí)，乳糖結晶度最高[98]。在這種情況下，粉末形態(tài)也會(huì )發(fā)生變化。

5.2.4 霧化設備種類(lèi)

除了進(jìn)料變量之外，霧化器類(lèi)型可以影響液滴尺寸、尺寸分布、速度以及最終的噴霧錐尺寸和角度。此外，不同類(lèi)型的霧化器中的能量輸入顯著(zhù)不同。由于液體流和周?chē)諝庵g的高相對速度，料液通過(guò)摩擦轉化為液滴[100]。進(jìn)液變量，如進(jìn)液速率等，可以在霧化器類(lèi)型允許范圍內進(jìn)行調節。例如，液體供給速率的增加要求雙流體噴嘴的液滴尺寸更大，壓力噴嘴的液滴尺寸更小[100]。因此，噴嘴的選擇在噴霧干燥過(guò)程優(yōu)化中很重要。

雙流體噴嘴（一個(gè)液體通道和一個(gè)氣體通道）是制藥系統中最常用的[29]。然而，對于一些疏水性藥物-親水性高分子組合，它很難溶解在普通溶劑中。除了使用溶劑混合物，還可以使用多流體型噴嘴。在這個(gè)系統中，不同組分分別溶解在各自的良溶劑中，然后分別注入噴嘴。霧化是噴射流體的碰撞和壓縮空氣的剪切應力的作用結果[101]。因此，霧化避免了大量混合中可能出現的任何溶劑相互作用[80]。由于液體通道是分開(kāi)的，這樣的裝置也可以用于克服兼容性問(wèn)題[71]?？梢允褂萌黧w噴嘴（具有兩個(gè)液體和一個(gè)氣體通道）和四流體噴嘴（具有兩個(gè)液體和兩個(gè)氣體通道）。不同溶液的相對進(jìn)料速率和進(jìn)料速度的變化是這些霧化裝置的重要工藝變量，尤其是目的為封裝時(shí)。Mizoe等人使用四流體噴嘴成功噴霧干燥普侖司特半水合物-甘露醇系統，改善了藥物吸收[102]。類(lèi)似的裝置采用水溶性差的藥物乙烯胺和氟比洛芬，水溶性載體乳糖和甘露醇以改善微粒的藥效[103]。實(shí)現無(wú)定形化是提高API溶出速率和生物利用度的重要因素。已有研究使用四流體噴嘴裝置以HPMC為載體實(shí)現了甲苯磺丁脲的無(wú)定形化[104]。類(lèi)似的四流體裝置也能夠制備顯著(zhù)提高溶出度的無(wú)定形吲哚美辛-HPMC ASD[105]。這種裝置也可用于制備復合微粒[106]。已有文獻報道制備了氟比洛芬和水楊酸鈉復合微粒，由于增加了溶出表面積，氟比洛芬的溶出速率顯著(zhù)提高。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了三流體噴嘴用于制備負載蛋白質(zhì)的聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA）微粒[107]。Kondo等人使用了三層同心三流體噴嘴，其內部和外部通道用于液體，最外部通道用于霧化氣體[101]。通過(guò)該裝置制備的乙烯酰胺和乙基纖維素復合微粒與通過(guò)使用預混合溶劑的三流體噴嘴和四流體噴嘴獲得的微粒進(jìn)行比較。有趣的是，僅在使用藥物和高分子獨立進(jìn)料的三流體噴嘴中，最終微粒能夠有效地包封乙磺酰胺。與四流體噴嘴相比，三流體噴嘴獲得的顆粒尺寸和尺寸分布更小。三流體噴嘴也可用于不相容藥物-高分子溶液的噴霧干燥[71]。雙流體噴嘴用于噴霧干燥奧美拉唑與Eudragit L100，其產(chǎn)生的微粒在儲存24小時(shí)內變成紫色，表明奧美拉唑降解。這在預料之中，因為在噴霧干燥之前混合這兩種溶液（在進(jìn)料溶液中）會(huì )導致奧美拉唑沉淀和降解。酸敏感奧美拉唑的pH 11.5溶液可以用酸性Eudragit L100溶液（pH 2.4）使用三流體噴嘴裝置進(jìn)行噴霧干燥。獲得的顆粒較穩定，沒(méi)有出現顏色變化。使用雙流體噴嘴獲得的微粒更致密，并且具有更低的中值粒徑。雖然外部微粒形態(tài)不會(huì )隨著(zhù)噴嘴類(lèi)型的改變而改變，但是內部結構會(huì )改變。